Genetic, immunologic and of CARD9 relation in special and disseminated mycoses.
Dermatol Rev Mex 2017 julio;61(4):345-350.
Mena L1, Arellano-Mendoza I2 , Bonifaz A3
1 Residente de Medicina Interna.
2 Jefa del servicio de Dermatología.
3 Departamento de Micología.
Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Ciudad de México.
ANTECEDENTES
Las micosis superficiales, dermatofitosis profundas, micosis invasivas como feohifomicosis, candidosis mucocutánea e invasora del sistema nervioso central, son afecciones raras y algunas amenazan la vida. La feohifomicosis es una enfermedad causada por más de 100 especies de hongos melanizados (dematiáceos) levaduriformes, filamentosos y pseudofilamentosos, son causantes de infecciones cutáneas superficiales, subcutáneas y sistémicas. La dermatofitosis es causada por hongos filamentosos queratinofílicos ubicuos, generalmente confinados al estrato córneo, como lo denota su nombre, son los hongos causantes de las tineas corporis, cruris, pedis, capitis y unguium (onicomicosis).1,2 En la dermatofitosis profunda estos hongos traspasan la barrera de la piel, la capa córnea, para invadir el sistema linfático, llegando incluso al sistema nervioso central, las tres enfermedades que producen son: granuloma de Majocchi, enfermedad sistémica de Hadida y los pseudomicetomas.3-8
Los casos de micosis diseminadas se observan habitualmente en pacientes con algún grado de inmunosupresión; sin embargo, se han reportado en personas sanas sin estado previo de inmunosupresión;9 aunado a esto, los casos de micosis diseminadas reportados fue de parientes consanguíneos o con antecedente familiar de micosis y, en menor frecuencia, casos esporádicos, lo que sugirió la existencia de mecanismos de herencia mendeliana autosómico recesivos. Se observó tiña imbricada o Tokelau (Trichophyton concentricum) en indios de la zona Náhuatl en México, ya se sospechaba predisposición genética en estos individuos.10 Se ha comentado la participación de defectos combinados de la inmunidad innata y adaptativa en la fisiopatología de las dermatofitosis diseminadas así como candidosis mucocutánea.11 En Inglaterra, México, Rusia, Dinamarca, Brasil, Estados Unidos, Japón y en norte de África se han reportado casos esporádicos (no consanguíneos) de dermatofitosis profundas.10-16
Asimismo, se han encontrado distintos mecanismos de susceptibilidad genética causantes de micosis diseminadas, por ejemplo en candidosis mucocutánea: errores de la inmunidad dependientes de la IL-17 (deficiencias autosómicas recesivas y dominantes de la IL-17 y mutaciones en STAT 1).17,18 Se han comunicado asociaciones significativas con genes del HLA, especialmente HLA-DR*04 y HLA-DR*08 en individuos con onicomicosis por T. rubrum.19,20
Las mutaciones de CARD 9 (del inglés: caspase recruitment domain-containing protein 9) en pacientes sin inmunosupresión previa se han asociado hasta ahora con feohifomicosis, candidosis mucocutánea, casos de meningitis por Candida y dermatofitosis diseminadas, además, hubo deficiencias en la respuesta Th17.21-24
Respuesta inmunológica antifúngica
Los hongos son organismos poco comprendidos, pueden estar presentes como patógenos extracelulares o intracelulares (en los fagocitos); por lo que las respuestas inmunológicas generadas son mecanismos combinados. La respuesta inmunológica ante los hongos se ha estudiado en menor medida que la inmunidad ante las bacterias y los virus.25-27
La inmunidad mediada por células es hasta ahora el mayor mecanismo de respuesta inmunitaria ante infecciones fúngicas. Sin embargo, todo comienza por el reconocimiento de lo no propio partiendo de las células de la inmunidad innata.
Receptores de reconocimiento de patrones: dectinas
Los mediadores iniciales de la inmunidad innata ante los hongos son los neutrófilos (liberan sustancias fungicidas como especies reactivas de oxígeno y enzimas líticas) y macrófagos; por ello, los pacientes con neutropenia son extremadamente susceptibles a infecciones por hongos. Los fagocitos, células dendríticas y algunas células de tejidos reconocen a los patógenos fúngicos por medio de los receptores de membrana TLR (receptores tipo Toll) y los receptores tipo lectinas, entre los cuales están los receptores llamados dectinas que se asocian con células dendríticas, en ellas inducen eventos de señalización que estimulan la producción de citocinas que promueven la generación de la respuesta inmunitaria efectora específica.25,26,28
De este modo, los B glucanos son componentes de la pared celular fúngica (Candida, Aspergillus), al ser reconocidos por las dectinas promueven la inducción de interleucinas y la diferenciación de los linfocitos CD4+ a células efectoras Th17. La respuesta Th17 estimula la inflamación y recluta más neutrófilos y monocitos para erradicar la infección. Los hongos extracelulares tienden a inducir respuestas inmunológicas tipo Th 17 (adaptativas).25,26,29
De manera interesante las células T reguladoras participan promoviendo la inmunidad antifúngica, se sabe que el papel inicial de estas células es regular las respuestas Th1 y Th2; se sabe que promueven la respuesta Th17 bajo ciertos microambientes. La respuesta Th17 ante infecciones fúngicas es propiciada por las células T reguladoras en mayor medida en infecciones diseminadas, mientras que es inhibida en un modelo de C. albicans gastrointestinal.29,30
Mecanismos inmunológicos dependientes de CARD 9
CARD 9 es un gen y CARD 9, una proteína intracelular adaptadora. El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9, codifica la proteína del mismo nombre, ésta tiene un papel en la señalización intracelular y es detonante de respuestas inmunológicas antifúngicas.21,31
Al reconocer componentes de la pared celular fúngica las dectinas inician cascadas de señalización intracelulares, que llegan a la proteína adaptadora CARD 9, lo que propicia la activación de los factores nucleares de transcripción NF-kb (factor nuclear kappa beta) y la proteína cinasa activadora mitógena, a su vez detonan la producción de citocinas clave: IL-1B, IL-6 e IL-23 para la diferenciación celular efectora a Th17.32
Los pacientes con micosis diseminadas (feohifomicosis, candidosis mucocutánea) y mutaciones en el gen CARD 9 condicionan la generación de un codón de terminación prematuro y con ello la producción anómala de la proteína CARD 9, por tanto, la vía NF-kb se encuentra alterada en las células de la inmunidad innata (monocitos y células dendríticas), a su vez, las citocinas necesarias para promover la diferenciación celular hacia Th17, necesaria para la aniquilación fúngica.22,33,34
Estos pacientes con mutaciones en CARD 9 y micosis diseminadas no tenían antecedente de inmunosupresión o neutropenia, lo que sugiere que, al encontrarse presente la respuesta innata neutrofílica inicial, contrarrestaban las infecciones fúngicas en primera instancia, lo que explica los años libres de enfermedad porque los dermatofitos y Candida se hallan de manera ubicua en la piel, y ello pudiera explicar en alguna medida por qué no todos los pacientes con mutaciones de CARD 9 adquieren infección fúngica diseminada. Otra explicación es que existen vías independientes de CARD 9 que en un inicio también contrarrestan la infección; en un estudio se comenta que los polimorfonucleares deficientes de CARD 9 mostraban defectos en la producción de citocinas proinflamatorias y la eliminación de Phialophora verrucosa; sin embargo, aunque deficientes de la proteína CARD 9, los PMN conservaban la generación de especies reactivas de oxígeno y la capacidad de fagocitar, por lo que implican una vía alterna de eliminación fúngica inicial en pacientes con mutaciones de CARD 9.35
Mutaciones en CARD 9
En pacientes con feohifomicosis se han reportado tres mutaciones de CARD 9 en individuos no relacionados: dos compuestos heterocigotos (c.191-192insTGCT y c.472C>T, p.L64fsX59 y p.Q158X), y una apertura de marco homocigota (c.819- 820insG, p.D274fsX60), además, se encontraron en ellos 12 SNPs (single nucleotid polimorphisms) relacionados, lo que sugiere efecto del fundador; los parientes cercanos de los pacientes que tenían una mutación se encontraban sin enfermedad, además, la mutación se encontraba en 220 controles étnicamente relacionados, por ello, CARD 9 sugiere ser el factor de riesgo genético más frecuente en estos pacientes para la adquisición de feohifomicosis, además, se observó deficiencia de la respuesta Th17.36
En 2009 Gloker y su grupo24 analizaron 39 pacientes relacionados con candidosis mucocutánea e incluso diseminada al sistema nervioso central (excepcional por la ausencia de ureasa en estas levaduras) y observaron un patrón de herencia autosómico recesivo, en la secuenciación de CARD 9, se encontró la mutación puntual homocigota (Q295X), lo que condicionó un codón de término prematuro que hace inservible a la proteína CARD 9 creando de esta manera susceptibilidad de estos individuos, se observaron deficiencias de células Th17.
En pacientes con dermatofitosis diseminadas se identificaron siete mutaciones distintas de CARD 9, cuatro homocigotas (Y91H,8 R101C,6 p.D274fsX60,9 Q289X,6 y Q295X10), además de la mutación en el compuesto heterocigoto (G72S/R373P11 y p.L64fsX59/p.Q158X9), localizados la mayoría en el dominio CARD de los aminoácidos 6-98 y otros en el dominio del extremo final de los aminoácidos 140-420, ocasionando las alteraciones estructurales y funcionales en la expresión final de la proteína CARD 9 (Cuadro 1).22,23
Cuadro 1. Mutaciones de CARD 9 en los distintos tipos de micosis diseminadas
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Micosis |
Mutaciones |
Deficiencia de Th17 |
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Feohifomicosis |
Compuestos heterocigotos c.191-192insTGCT / c.472C>T p.L64fsX59 / p.Q158X Apertura de marco homocigota c.819- 820insG, p.D274fsX60 |
Presente |
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Dermatofitosis sistémica |
Homocigotas Y91H, 8 R101C, 6 p.D274fsX60, 9 Q289X,6 y Q295X10 Compuesto heterocigoto G72S/R373P11 y p.L64fsX59/p.Q158X9 |
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Candidosis mucocutánea crónica |
Mutación homocigota Q295X |
Presente |
Otras vías alteradas de señalización que implican susceptibilidad ante las infecciones fúngicas
Hay mutaciones asociadas con el gen AIRE en la susceptibilidad de las infecciones por Candida sp, en el síndrome de hiper-IgE donde ocurren mutaciones heterocigotas del gen STAT 3, también se observan candidosis.35 Entre otros mecanismos de susceptibilidad genética causantes están los errores de la inmunidad dependientes de la IL-17, autosómico dominantes y recesivos, relacionados con casos de candidosis mucocutánea, entre otros.17-19
En las infecciones fúngicas con agente etiológico determinado, es decir no sindrómicas, la influencia de la molécula adaptadora CARD 9 tiene acción en la respuesta inmunitaria innata principalmente a nivel de células dendríticas.37
CONCLUSIONES
Los pacientes con micosis diseminadas (feohifomicosis, candidosis mucocutánea, dermatofitosis sistémica) y mutaciones en el gen CARD 9 condicionan la producción anómala de la proteína acopladora CARD 9, por tanto, la vía NF-kb en células de la inmunidad innata (monocitos y células dendríticas), con ello se alteran las citocinas necesarias para promover la diferenciación celular hacia Th17, necesaria para la aniquilación fúngica.
Se ha mencionado que estos pacientes no se conocían con inmunosupresión o neutropenia, los neutrófilos están presentes, lo que sugiere que estos individuos con mutaciones en CARD 9 logran contrarrestar las infecciones fúngicas de manera inicial, ya que las especies de Candida y dermatofitos se encuentran de manera ubicua en la piel, esta primera barrera de defensa pudiese explicar que no todos los pacientes con mutaciones de CARD 9 adquieren la infección diseminada.
Falta estudiar mutaciones de CARD 9 en otras micosis como cromoblastomicosis, que al igual que la feohifomicosis, su causa son hongos melanizados.
Estos trabajos empiezan a explicarnos los porqués del comportamiento atípico de ciertas infecciones en las que no hay un patrón de inmunosupresión, en particular con hongos de tipo oportunista que requieren cierto tipo de condiciones para que la micosis aparezca.
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